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《微生物工程》以大量应用案例，系统介绍了微生物工程的基本内容及工业生产技术，《微生物工程》分上下两篇，共20章。上篇为微生物工程原理及案例分析，内容包括绪论、工业微生物菌种选育、微生物基因工程、微生物发酵培养与来菌、微生物发酵过程及控制、微生物发酵放大技术概述、微生物转化技术、环境保护中的微生物工程等方面，在介绍基础原理的同时，以大量简明的应用案例加以说明，便于加深理解。下篇为微生物工程典型产品案例，以更完整的案例阐述了与上篇对应的微生物工程原理及应用，包括氨基酸、有机酸、有机溶剂、核苷酸、维生素、抗生素、微生物多糖、酶制剂、甾体类药物的微生物转化、微生物菌体、藻类发酵技术等方面的发酵生产原理及应用技术。另外以柠檬酸生产经济学为例，介绍微生物工程经济学原理。

目录

前言

上篇 微生物工程原理及案例分析

**章 绪论 3

思考题 16

第二章 工业微生物菌种选育 17

**节 工业微生物菌种的分离筛选 17

第二节 工业微生物菌种的选育 31

第三节 菌种保藏的基本原理及方法 37

思考题 41

第三章 微生物基因工程 42

**节 基因工程菌的构建 42

第二节 代谢工程原理、方法及实例分析 50

第三节 合成生物学简介 56

思考题 59

第四章 微生物发酵培养与灭菌 60

**节 微生物发酵培养基设计原理 60

第二节 微生物培养基灭菌技术 74

第三节 空气除菌 84

思考题 87

第五章 微生物发酵过程及控制 88

**节 通风发酵罐基本结构与功能 88

第二节 菌种活化与扩大培养 91

第三节 分批发酵、补料分批发酵及连续发酵 95

第四节 细胞高密度培养 110

第五节 固态发酵原理及实例分析 116

第六节 影响发酵的因素及其控制工艺实例分析 127

思考题 142

第六章 微生物发酵放大技术概述 143

**节 微生物反应器放大技术概述 143

第二节 从摇瓶发酵过程到发酵罐的放大 146

第三节 从小型发酵罐到大型发酵罐的放大及实例分析 151

思考题 160

第七章 微生物转化技术 16l

**节 微生物转化技术概述 161

第二节 微生物转化的关键技术 162

第三节 微生物转化技术的分类 165

第四节 微生物转化应用实例分析 166

思考题 168

第八章 环境保护中的微生物工程 169

**节 废水、废气及固体废弃物治理的环保微生物工程 169

第二节 微生物工程在环境保护中的其他应用及实例分析 177

思考题 181

主要参考文献 182

下篇 微生物工程产品案例

第九章 氨基酸 185

L-赖氨酸的生产工艺 185

思考题 192

第十章 有机酸 193

乳酸发酵生产 193

思考题 203

第十一章 有机溶剂 204

丙酮、丁醇发酵生产 204

思考题 211

第十二章 核苷酸 212

肌苷酸发酵生产 212

思考题 221

第十三章 维生素 222

核黄素的生物合成 222

思考题 228

第十四章 抗生素 229

青霉素及半合成抗生素 229

思考题 236

第十五章 微生物多糖 237

黄原胶发酵生产 237

思考题 246

第十六章 酶制剂 247

淀粉酶发酵生产 247

思考题 254

第十七章 甾体类药物的微生物转化 255

甾体类药物 255

思考题 263

第十八章 微生物菌体 264

活性干酵母 264

思考题 269

第十九章 藻类发酵技术 270

思考题 276

第二十章 柠檬酸生产经济学 277

**节 微生物工程经济学概述 277

第二节 应用实例——柠檬酸生产经济学 278

思考题 283

主要参考文献 284

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上篇 微生物工程原理及案例分析

　　**章 绪论

　　第二章 工业微生物菌种选育

　　第三章 微生物基因工程

　　第四章 微生物发酵培养与灭菌

　　第五章 微生物发酵过程及控制

　　第六章 微生物发酵放大技术概述

　　第七章 微生物转化技术

　　第八章 环境保护中的微生物工程

　　**章 绪论

　　学习目标

　　① 掌握微生物工程的含义、特点及微生物工程的发展简史；

　　② 认识微生物工程的应用领域及其对人类社会发展的影响。

　　一、微生物工程的定义

　　世界各国都将生物技术视为一项高新技术。生物技术的发展对解决人类所面临的食品短缺、健康、环境及经济发展等问题具有至关重要的作用，因此许多国家都将生物技术确定为增强国力和经济实力的关键技术之一。

　　微生物工程是生物工程的重要组成部分，是基因工程、酶工程、细胞工程、蛋白质工程等生物技术成果实现产业化的桥梁和关键技术，涉及面广。微生物工程不完全是一门新兴学科，它包括传统发酵工程和现代微生物工程两部分。传统发酵工程内容包括菌种选育、培养基的配制、灭菌、种子扩大培养和接种、发酵过程和产品的分离提纯（生物分离工程）等方面，主要涉及酱、醋、酒、面包、奶酪、酸奶及其他食品的传统发酵工艺；现代微生物工程则是指20世纪70年代末80年代初发展起来的，以现代生物学研究成果为基础，以基因工程为核心的新兴学科。微生物工程将微生物作为细胞工厂，广泛应用于食品、医药、化工、农业、能源采矿、环境保护等领域。

　　微生物工程*早起源于传统的食品发酵。人类早在发现微生物以前就掌握了很多种发酵食品的制造方法。发酵（fermentation）这个英文术语*初是由拉丁语fervere，即“发泡”、“沸涌”派生而来的，当酵母作用于果汁或发芽的谷物时，在产生酒精的同时产生大量泡沫，这种现象是因为糖无氧代谢时产生二氧化碳（CO2）。巴斯德探讨了酵母乙醇发酵的生理意义，认为发酵是酵母在无氧状态下的呼吸过程，并阐明其和呼吸一样是生物获得能量的一种形式。典型的厌氧发酵可定义为：“发酵是供给能源的氧化还原反应”。发酵是供能氧化还原反应，有机底物起着供氧体和受氧体两方面的作用，既是电子供体，又是电子受体。需氧发酵定义为：“有机化合物借助于分子态氧而受到不完全氧化的反应”。巴斯德的基本认识依然适用于需氧发酵，即呼吸和发酵均可统一理解为生物为获得能量所进行的氧化还原反应。目前人们把通过对微生物进行大规模的生长培养，使之发生化学和生理变化，从而产生和积累人们所需要的代谢产物的过程称为发酵，而现代发酵工程主要研究微生物发酵过程中有普遍性意义的工程技术问题，如大规模微生物细胞培养过程、大规模培养基灭菌和空气灭菌过程、微生物细胞生长和产物形成动力学、发酵过程的优化、生物反应器的放大和设计、发酵过程的参数监控和计算机应用、发酵产品的分离和纯化等工程技术问题。科学技术的突飞猛进及各学科的相互交叉、相互渗透，给予了发酵工程这门既有悠久历史又有崭新发展的工程技术以更新内涵，特别是基因工程、代谢工程、合成生物学、现代信息控制技术的发展，为传统的发酵工程注入了崭新内容，归纳起来有三个特点：①微生物工程是一门多学科、综合性的科学技术；②反应中需要有生物催化剂的参与；③其*终目的是建立微生物工业生产过程或进行社会服务。

　　二、微生物工程的发展简史

　　微生物与人类生存息息相关，食品工业、医药工业等的发展与微生物发酵技术的进步密切相关，早在公元前两三千年甚至六七千年前，我国人民就已经利用微生物进行酿酒。古埃及人也开始制造啤酒。但是微生物用于发酵工业却是近百年前才发展起来的。微生物工程的发展大致经历了以下几个阶段（表1-1）。

　　表1-1 微生物工程的发展历史

　　1. 天然发酵

　　从史前至19世纪末，在微生物的性质尚未被人们所认识时，人类已经利用自然接种方法进行发酵食品的生产，主要产品有黄酒、白酒、啤酒、乙醇、醋、干酪等。当时实际上还谈不上发酵工业，而仅仅是家庭式或作坊式的手工业生产。多数为厌氧发酵产品，非纯种培养，凭经验传授技术和产品质量不稳定是这个阶段的特点。

　　2. 微生物纯培养技术的建立

　　在巴斯德卓越的工作之后，微生物学发展史上的又一奠基人科赫建立了微生物分离纯化和纯培养技术，人类才开始了人为地控制微生物的发酵进程，从而使发酵生产技术得到巨大的改良，提高了产品的稳定性，这对发酵工业起了巨大的推动作用。由于采用纯种培养与无菌操作技术，包括灭菌和使用密闭式发酵罐，发酵过程避免了杂菌污染，生产规模扩大，产品质量提高。特别是在**次世界大战中，由于战争的需要，丙酮、丁醇和甘油等工业飞快发展，由此不仅建立起真正的发酵工业，而且使其逐渐成为化学工业的一部分。此外，由于酵母生产日益扩大，发酵过程中供氧不足，导致菌体生产受影响和乙醇的积累，开始出现了补料发酵工艺及设有空气分布的发酵罐，因此可以认为纯培养技术的建立是发酵技术发展的**个里程碑。

　　3. 微生物通风搅拌发酵技术的建立

　　青霉素的问世，给人类医疗保健事业作出了巨大贡献，使千百万生命免除了死亡的威胁，同时在发酵工业发展史上开创了崭新的一页。由抗生素发酵开始发展起来的通风搅拌液体发酵技术是现代发酵工业*主要的生产方式，它使需氧菌的发酵生产从此走上大规模工业化生产途径，并且逐步形成和建立了生化工程学科。与此同时也有力地促进了甾体转化、微生物酶与氨基酸发酵工业迅速发展，因而可认为通风搅拌发酵技术的建立是发酵工业史上第二个里程碑。

　　4. 微生物代谢控制发酵技术

　　随着生物化学、微生物生理学及遗传学的深入发展，对微生物代谢途径和氨基酸生物合成的研究和了解的加深，人类开始利用调控代谢的手段进行微生物选育和控制发酵条件。1956年日本首先成功地利用自然界存在的野生谷氨酸棒杆菌的营养缺陷型菌株进行谷氨酸发酵生产。此后，赖氨酸、苏氨酸等许多氨基酸都实现了发酵法生产。显然，利用微生物生产氨基酸是以代谢调控为基础的新的发酵技术。它是根据氨基酸生物合成途径用遗传育种方法进行微生物人工诱变，选育出某些营养缺陷株或抗代谢类似物的菌株，随后在对营养条件进行控制的情况下发酵生产，大量积累人们预期的氨基酸。由于氨基酸发酵而开始的代谢控制发酵使得发酵工业进入一个新的阶段。随后，核苷酸、抗生素及有机酸等方面也利用代谢调控技术进行发酵生产，大幅度提高了发酵水平，降低了生产成本。

　　5. 开拓微生物发酵原料

　　传统的发酵原料主要是粮食、农副产品等糖质原料，随着对饲料酵母及其他单细胞蛋白的需要日益增多，20世纪50~60年代急需开拓和寻找新的原料。因此石油化工副产物石蜡、乙酸、甲醇及甲烷等碳氢化合物被用来作为发酵原料，开始了所谓石油发酵时期。由于利用碳氢化合物大规模生产单细胞蛋白，发酵罐的容量发展到前所未有的规模，ICI公司连续的压力循环发酵罐达3000m3，同时以碳氢化合物为原料在发酵时氧耗大，这就给发酵设备带来新的要求，发展了循环式、喷射式等多种发酵罐，并通过用计算机控制进行灭菌、控制发酵pH 和应用氧电极等措施，使发酵生产朝自动控制前进了一大步。目前随着石油资源的日益减少，价格上涨，已经淘汰了石油发酵。

　　6. 基因工程

　　20世纪70年代开始，由于DNA 体外重组技术的建立，发酵工业又进入一个崭新的阶段，这就是以基因工程为中心的生物工程时代。基因工程（genetic engineering）又称基因拼接技术和DNA 重组技术，是以分子遗传学为理论基础，以分子生物学和微生物学的现代方法为手段，将不同来源的基因按预先设计的蓝图，在体外构建杂种DNA 分子，然后导入活细胞，以改变生物原有的遗传特性、获得新品种、生产新产品。基因工程技术为基因的结构和功能的改造提供了有力的手段，是现代微生物工程不可缺少的强大工具。

　　7. 代谢工程

　　代谢工程，即通过基因工程的方法改变细胞的代谢途径。从20世纪90年代初期发展至今已有20年历史，对微生物发酵工业的发展起到了极大的推动作用。Jay和Gregory于1991年*先提出了代谢工程的概念：“利用重组DNA 技术，有目的地操纵细胞的酶、转运和调控功能，从而改善细胞的活性”。代谢工程和基因工程*重要的区别有两点：**，代谢工程是基于细胞代谢网络的系统研究，更多地强调了多个酶反应的“整合”作用；第二，在完成代谢途径的遗传改造后，还要对细胞的生理变化、代谢通量进行详细分析，以此来决定下一步遗传改造的靶点。通过多个循环，不断地提高细胞的生理性能（发酵能力）。在随后的近20年里，这一概念逐渐发展成为一个新的学术领域，并被大量用于微生物发酵工业。传统代谢工程只是对局部的代谢网络进行分析及对局部的代谢途径进行改造。因为其还没有真正意义上从全局的角度去分析改造细胞，所以具有很大的局限性。高通量组学分析技术和基因组水平代谢网络模型构建等一系列系统生物学技术的开发能够从系统水平上分析细胞的代谢功能。将这些系统生物学技术和传统代谢工程及下游发酵工艺优化相互结合，科学家们进一步提出了系统代谢工程的概念。典型系统代谢工程的策略分为以下三轮步骤：①构建起始工程菌。这一阶段和前面提及的传统代谢工程策略类似，通过分析局部代谢网络结构对局部代谢途径进行改造（如通过敲除竞争途径减少副产物的生产）、优化细胞生理性能（如解除产物毒性和反馈抑制效应）等。②基因组水平系统分析和计算机模拟代谢分析。如前所述，各种高通量组学分析技术的联合使用能有效地鉴定出提高细胞发酵生产能力的新靶点基因和靶点途径。与此同时，通过使用基因组水平代谢网络模型也可以模拟分析出另外一些新的靶点基因。需要强调的是，这两种系统分析方法鉴定出的靶点基因很多都是和局部代谢途径不相关的，用传统的代谢分析是不可能鉴定出来的。③工业水平发酵过程的优化。**轮和第二轮的微生物发酵都是在实验室条件下进行的，其发酵性能和大规模工业发酵相比有很多差异。规模扩大后经常会伴随高浓度的副产物产生，因此还需要再进行下一轮代谢工程改造来优化菌种发酵能力。此外，还需要通过进化代谢工程来进一步提高细胞发酵的产率、速率和终浓度，以达到工业发酵的要求。

　　与基因工程把一个物种的基因延续，改变并转移至另一物种的做法不同，合成生物学的目的在于建立人工生物系统（artificial biosystem），让它们像电路一样运行。合成生物学是以工程学理论为依据，设计和合成新的生物元件，或是设计改造已经存在的生物系统。这些设计和合成的核心元件（如酶、基因电路、代谢途径等）具有特定的操作标准；小分子生物元件可以组装成大的整合系统，从而解决各种特殊问题，如可再生生物能源和化合物的生产、药物前体合成、基因治疗等。合成生物学和传统的代谢工程在用于微生物发酵生产时，其目的是一样的，区别在于所使用的技术方法。传统的代谢工程是从整体出发，先研究微生物的代谢网络，分析控制代谢通量分布的调控节点，再在关键节点处进行遗传改造，从而改变细胞的代谢网络和代谢通量分布；合成生物学则是从*基本的生物元件出发，按照标准的模式和程序，将生物元件一步步地组装，整合成一个完整的系统（化合物的合成代谢途径）。合成生物学技术在微生物改造应用中有如下优势：①能减少遗传改造的时间、提高改造的可预测性和可靠性；②能创建有用、可预测、可重复使用的生物元件，如表达调控系统、环境

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